執業藥師藥物化學輔導精華――生物堿的堿性與分子結構的關系

　　堿性與分子結構的關系：生物堿的堿性強弱與氮原子的雜化度、誘導效應、誘導-場效應、共軛效應、空間效應以及分子內氫鍵形成等有關。

　　1）氮原子的雜化度：生物堿分子中氮原子孤電子對處于雜化軌道中，其堿性強度隨雜化度升高而增強，即sp³>sp²>sp。

　　2）誘導效應：生物堿分子中氮原子上電荷密度受到分子中供電基（如烷基等）和吸電基（如芳環、酰基、醚鍵、雙鍵、羥基等）誘導效應的影響。供電基使電荷密度增多，堿性變強；吸電基則降低電荷密度，

　　如：堿性強弱次序是：二甲胺（pKa10.70）>甲胺（pKa10.64）>氨（pKa9.75）。

　　（顯然，甲基的供電性使二甲胺堿性稍強些。）

　　3）誘導-場效應：生物堿分子中同時含有兩個氮原子時，即使其處境完全相同，堿度總是有差異的。一旦第一個氮原子質子化后，就產生一個強的吸電基團

　　。此時，它對第二個氮原子產生兩種堿性降低效應：誘導效應和靜電效應。前者通過碳鏈傳遞，且隨碳鏈增長而漸降低。后者則通過空間直接作用，故又稱為直接效應。二者可統稱為誘導-場效應。

　　若此時強的吸電基和第二個氮原子在空間上接近時，則直接效應對其堿度的影響就更顯著。若空間上相距較遠，彼此受誘導-場效應的影響較小。

　　4）共軛效應：若生物堿分子中氮原子孤電子對成p-p共軛體系時，通常情況下，其堿性較弱。生物堿中常見的p-p共軛效應主要有三種類型：苯胺型、烯胺型和酰胺型。

　　①苯胺型：苯胺氮原子上孤電子對與苯環p-電子成p-p共軛體系，堿性（pKa4.58）比相應的環己胺（pKa10.14）弱的多。

　　②烯胺型：通常烯胺化合物存在以下平衡：

　　③酰胺型：若氮原子處于酰胺結構中，由于氮原子孤電子對與酰胺羰基的p-p共軛效應，其堿性很弱。

　　注意：氮孤電子對和共軛體系中p電子產生p-p共軛的立體條件必須是二者的p-電子軸共平面。否則，這種共軛效應減弱或消失，都將使堿性增強。

　　5）空間效應：盡管質子的體積較小，但生物氮原子質子化時，仍受到空間效應的影響，使其堿性增強或減弱。

　　6）分子內氫鍵形成：分子內氫鍵形成對生物堿堿性強度的影響頗為顯著。

　　對具體化合物，上述幾種影響生物堿堿性強度的因素，必須綜合考察。醫學教|育網收集整理一般來說，空間效應和誘導效應共存時，前者居于主導地位。誘導效應和共軛效應共存時，往往后者的影響為大。此外，除分子結構本身影響生物堿的堿性強度外，外界因素如溶劑、溫度等也可影響其堿性強度。