第七章  支氣管哮喘
　　支氣管哮喘（bronchial asthma，簡(jiǎn)稱哮喘）是由多種細(xì)胞（如嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等）和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。這種慢性炎癥與氣道高反應(yīng)性相關(guān)，通常出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限，并引起反復(fù)發(fā)作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間和（或）清晨發(fā)作、加劇，多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療緩解。支氣管哮喘如診治不及時(shí)，隨病程的延長(zhǎng)可產(chǎn)生氣道不可逆性縮窄和氣道重塑。而當(dāng)哮喘得到控制后，多數(shù)患者很少出現(xiàn)哮喘發(fā)作，嚴(yán)重哮喘發(fā)作則更少見(jiàn)。來(lái)自全球哮喘負(fù)擔(dān)的數(shù)據(jù)表明，盡管從患者和社會(huì)的角度來(lái)看，控制哮喘的花費(fèi)似乎很高，但不正確的治療可導(dǎo)致哮喘反復(fù)發(fā)作，治療費(fèi)用將會(huì)更高。因此，合理的防治至關(guān)重要。為此，世界各國(guó)的哮喘防治專家共同起草，并不斷更新了全球哮喘防治倡議（ Global Initiative for Asthma, GINA）。GINA目前已成為防治哮喘的重要指南。
　　【流行病學(xué)】
　　全球約有1.6億患者。各國(guó)患病率不等，國(guó)際兒童哮喘和變應(yīng)性疾病研究顯示13-14歲兒童的哮喘患病率為0-30%，我國(guó)五大城市的資料顯示同齡兒童的哮喘患病率為3％-5％。一般認(rèn)為兒童患病率高于青壯年，老年人群的患病率有增高的趨勢(shì)。成人男女患病率大致相同，發(fā)達(dá)國(guó)家高于發(fā)展中國(guó)家，城市高于農(nóng)村。約4O％的患者有家族史。
　　【病因和發(fā)病機(jī)制】
　　（一）病因
　　哮喘的病因還不十分清楚，患者個(gè)體過(guò)敏體質(zhì)及外界環(huán)境的影響是發(fā)病的危險(xiǎn)因素。哮喘與多基因遺傳有關(guān)，同時(shí)受遺傳因素和環(huán)境因素的雙重影響。
　　許多調(diào)查資料表明，哮喘患者親屬患病率高于群體患病率，并且親緣關(guān)系越近，患病率越高；患者病情越嚴(yán)重，其親屬患病率也越高。目前，哮喘的相關(guān)基因尚未完全明確，但有研究表明存在有與氣道高反應(yīng)性、IgE調(diào)節(jié)和特應(yīng)性反應(yīng)相關(guān)的基因，這些基因在哮喘的發(fā)病中起著重要作用。
　　環(huán)境因素中主要包括某些激發(fā)因素，如塵螨、花粉、真菌、動(dòng)物毛屑、二氧化硫、氨氣等各種特異和非特異性吸入物；感染，如細(xì)菌、病毒、原蟲(chóng)、寄生蟲(chóng)等；食物，如魚(yú)、蝦、蟹、蛋類(lèi)、牛奶等；藥物，如普萘洛爾（心得安）、阿司匹林等；氣候變化、運(yùn)動(dòng)、妊娠等都可能是哮喘的激發(fā)因素。
　�。ǘ�）發(fā)病機(jī)制
　　哮喘的發(fā)病機(jī)制不完全清楚，可概括為免疫-炎癥反應(yīng)、神經(jīng)機(jī)制和氣道高反應(yīng)性及其相互作用。
　　1．免疫-炎癥機(jī)制  免疫系統(tǒng)在功能上分為體液（抗體）介導(dǎo)的和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫，均參與哮喘的發(fā)病。
　�。�1）抗原通過(guò)抗原遞呈細(xì)胞激活T細(xì)胞，活化的輔助性T細(xì)胞（主要是Th2 細(xì)胞）產(chǎn)生白細(xì)胞介素（IL）-4、IL-5、IL-10和IL-13等進(jìn)一步激活B淋巴細(xì)胞，后者合成特異性IgE,并結(jié)合于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞等細(xì)胞表面的IgE受體。若變應(yīng)原再次進(jìn)入體內(nèi)，可與結(jié)合在細(xì)胞的IgE交聯(lián)，使該細(xì)胞合成并釋放多種活性介質(zhì)導(dǎo)致平滑肌收縮、粘液分泌增加、血管通透性增高和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等。炎癥細(xì)胞在介質(zhì)的作用下又可分泌多種介質(zhì)，使氣道病變加重，炎癥浸潤(rùn)增加，產(chǎn)生哮喘的臨床癥狀，這是一個(gè)典型的變態(tài)反應(yīng)過(guò)程。
　　根據(jù)變應(yīng)原吸入后哮喘發(fā)生的時(shí)間，可分為速發(fā)型哮喘反應(yīng)（IAR）、遲發(fā)型哮喘反應(yīng)（LAR）和雙相型哮喘反應(yīng)（OAR）。IAR幾乎在吸入變應(yīng)原的同時(shí)立即發(fā)生反應(yīng)，15-30分鐘達(dá)高峰，2小時(shí)后逐漸恢復(fù)正常。LAR約6小時(shí)左右發(fā)病，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，可達(dá)數(shù)天。而且臨床癥狀重，常呈持續(xù)性哮喘表現(xiàn)，肺功能損害嚴(yán)重而持久。LAR是由于氣道慢性炎癥反應(yīng)的結(jié)果。
　�。�2）活化的Th（主要是Th2）細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，可以直接激活肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及肺泡巨噬細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞，使之在氣道浸潤(rùn)和聚集。這些細(xì)胞相互作用可以分泌出許多種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，構(gòu)成了一個(gè)與炎癥細(xì)胞相互作用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，使氣道收縮，黏液分泌增加，血管滲出增多。根據(jù)介質(zhì)產(chǎn)生的先后可分為快速釋放性介質(zhì)，如組胺；繼發(fā)產(chǎn)生性介質(zhì)，如前列腺素（PG）、白三烯（LT）、血小板活化因子（PAF）等。肥大細(xì)胞激活后，可釋放出組胺、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子（ECF）、中性粒細(xì)胞趨化因子（ NCF）、LT等介質(zhì)。肺泡巨噬細(xì)胞激活后可釋放血栓素（TX）、PG、PAF等介質(zhì)。進(jìn)一步加重氣道高反應(yīng)性和炎癥。
　�。�3）各種細(xì)胞因子及環(huán)境刺激因素亦可直接作用于氣道上皮細(xì)胞，后者分泌內(nèi)皮素-1（ET-1）及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）并活化各種生長(zhǎng)因子，特別是轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）。以上因子共同作用于上皮下成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，使之增殖而引起氣道重塑。
　�。�4）由氣道上皮細(xì)胞、包括血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的黏附分子（AMs）可介導(dǎo)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，白細(xì)胞由血管內(nèi)轉(zhuǎn)移至炎癥部位，加重了氣道炎癥過(guò)程。
　　總之，哮喘的炎癥反應(yīng)是由多種炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子參與的相互作用的結(jié)果，關(guān)系十分復(fù)雜，有待進(jìn)一步研究。
　　2.神經(jīng)機(jī)制  神經(jīng)因素也被認(rèn)為是哮喘發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。支氣管受復(fù)雜的自主神經(jīng)支配。除膽堿能神經(jīng)、腎上腺素能神經(jīng)外，還有非腎上腺素能非膽堿能（NANC）神經(jīng)系統(tǒng)。支氣管哮喘與β-腎上腺素受體功能低下和迷走神經(jīng)張力亢進(jìn)有關(guān)，并可能存在有a-腎上腺素能神經(jīng)的反應(yīng)性增加。NANC能釋放舒張支氣管平滑肌的神經(jīng)介質(zhì)如血管活性腸肽（ VIP）、一氧化氮（NO），及收縮支氣管平滑肌的介質(zhì)如P物質(zhì)、神經(jīng)激肽，兩者平衡失調(diào)，則可引起支氣管平滑肌收縮。
　　3.氣道高反應(yīng)性（airway hyperresponsiveness, AHR）  表現(xiàn)為氣道對(duì)各種刺激因子出現(xiàn)過(guò)強(qiáng)或過(guò)早的收縮反應(yīng)，是哮喘患者發(fā)生發(fā)展的另一個(gè)重要因素。目前普遍認(rèn)為氣道炎癥是導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性的重要機(jī)制之一，當(dāng)氣道受到變應(yīng)原或其他刺激后，由于多種炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的參與，氣道上皮的損害和上皮下神經(jīng)末梢的裸露等而導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性。AHR常有家族傾向，受遺傳因素的影響。AHR為支氣管哮喘患者的共同病理生理特征，然而出現(xiàn)AHR者并非都是支氣管哮喘，如長(zhǎng)期吸煙、接觸臭氧、病毒性上呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾�。–OPD）等也可出現(xiàn)AHR 。
　　有關(guān)哮喘發(fā)病機(jī)制總結(jié)于圖2-7-1。
　　【病理】
　　疾病早期，因病理的可逆性，肉眼觀解剖學(xué)上很少器質(zhì)性改變。隨著疾病發(fā)展，病理學(xué)變化逐漸明顯。肉眼可見(jiàn)肺膨脹及肺氣腫，肺柔軟疏松有彈性，支氣管及細(xì)支氣管內(nèi)含有黏稠痰液及黏液栓。支氣管壁增厚、黏膜腫脹充血形成皺襞，黏液栓塞局部可出現(xiàn)肺不張。顯微鏡下可見(jiàn)氣道上皮下有肥大細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞與中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。氣道黏膜下組織水腫，微血管通透性增加，支氣管內(nèi)分泌物貯留，支氣管平滑肌痙攣，纖毛上皮細(xì)胞脫落，基底膜露出，杯狀細(xì)胞增殖及支氣管分泌物增加等病理改變。若哮喘長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作，表現(xiàn)為支氣管平滑肌肌層肥厚，氣道上皮細(xì)胞下纖維化、基底膜增厚等，致氣道重構(gòu)和周?chē)�肺組織對(duì)氣道的支持作用消失。
　　【臨床表現(xiàn)】