臨床執業醫師內科學精講筆記第二章呼吸系統疾病(26)
目前尚無特效的治療方法,但長期規范化治療可使哮喘癥狀能得到控制,減少復發乃至不發作。長期使用最少量或不用藥物能使患者活動不受限制,并能與正常人一樣生活、工作和學習。
(一)脫離變應原
部分患者能找到引起哮喘發作的變應原或其他非特異刺激因素,立即使患者脫離變應原的接觸是防治哮喘最有效的方法。
(二)藥物治療
治療哮喘藥物主要分為兩類:
1.緩解哮喘發作 此類藥物主要作用為舒張支氣管,故也稱支氣管舒張藥。
(1)β2腎上腺素受體激動劑(簡稱β2激動劑):β2激激動劑主要通過激動呼吸道的β2受體,激活腺苷酸環化酶,使細胞內的環磷酸腺苷(cAMP)含量增加,游離Ca2+減少,從而松弛支氣管平滑肌,是控制哮喘急性發作的首選藥物。常用的短效β受體激動劑有沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林(terbutaline)和非諾特羅(fenoterol),作用時間約為4-6小時。長效β2受體激動劑有福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmaterol)及丙卡特羅(procaterol ) ,作用時間為10-12小時。長效β2激動劑尚具有一定的抗氣道炎癥,增強黏液-纖毛運輸功能的作用。不主張長效β2受體激動劑單獨使用,須與吸入激素聯合應用。但福莫特羅可作為應急緩解氣道痙攣的藥物。腎上腺素、麻黃堿和異丙腎上腺素,因其心血管副作用多而已被高選擇性的β2激動劑所代替。
用藥方法可采用吸入,包括定量氣霧劑(MDI)吸入、干粉吸入、持續霧化吸入等,也可采用口服或靜脈注射。首選吸入法,因藥物吸入氣道直接作用于呼吸道,局部濃度高且作用迅速,所用劑量較小,全身性不良反應少。常用劑量為沙丁胺醇或特布他林MDI, 每噴100ug,每天3-4次,每次1-2噴。通常5-10分鐘即可見效,可維持4-6小時。長效β2受體激動劑如福莫特羅4.5ug,每天2 次,每次一噴,可維持12小時。應教會患者正確掌握MDI吸入方法。兒童或重癥患者可在MDI上加貯霧瓶(spacer),霧化釋出的藥物在瓶中停留數秒,患者可從容吸入,并可減少霧滴在口咽部沉積引起刺激。干粉吸入方法較易掌握。持續霧化吸入多用于重癥和兒童患者,使用方法簡單,易于配合。如沙丁胺醇5mg稀釋在5-2Oml溶液中霧化吸入。沙丁胺醇或特布他林一般口服用法為2.4-2.5mg,每日3次,15-30分鐘起效,但心悸、骨骼肌震顫等不良反應較多。β2激動劑的緩釋型及控制型制劑療效維持時間較長,用于防治反復發作性哮喘和夜間哮喘。注射用藥,用于嚴重哮喘。一般每次用量為沙丁胺醇0.5mg,滴速2-4ug/min,易引起心悸,只在其他療法無效時使用。
(2)抗膽堿藥:吸入抗膽堿藥如異丙托溴胺(ipratropine bromide),為膽堿能受體(M受體)拮抗劑,可以阻斷節后迷走神經通路,降低迷走神經興奮性而起舒張支氣管作用,并有減少痰液分泌的作用。與β2受體激動劑聯合吸入有協同作用,尤其適用于夜間哮喘及多痰的患者。可用MDI,每日3次,每次25-75ug 或用100-150ug/ml的溶液持續霧化吸入。約10分鐘起效,維持4-6小時。不良反應少,少數患者有口苦或口干感。近年發展的選擇性M1、M3受體拮抗劑如泰烏托品(噻托溴銨tiotropium bromide)作用更強,持續時間更久(可達24小時)、不良反應更少。
(3)茶堿類:茶堿類除能抑制磷酸二酯酶,提高平滑肌細胞內的cAMP濃度外,還能拮抗腺苷受體;刺激腎上腺分泌腎上腺素,增強呼吸肌的收縮;增強氣道纖毛清除功能和抗炎作用。是目前治療哮喘的有效藥物。茶堿與糖皮質激素合用具有協同作用。
口服給藥:包括氨茶堿和控(緩)釋茶堿,后者且因其晝夜血藥濃度平穩,不良反應較少,且可維持較好的治療濃度,平喘作用可維持12-24小時,可用于控制夜間哮喘。一般劑量每日6-10mg/kg,用于輕-中度哮喘。靜脈注射氨茶堿首次劑量為4-6mg/kg, 注射速度不宜超過0.25mg/( kg?min),靜脈滴注維持量為0.6-0.8mg/(kg?h)。日注射量一般不超過1.0g。靜脈給藥主要應用于重、危癥哮喘。
茶堿的主要副作用為胃腸道癥狀(惡心、嘔吐),心血管癥狀(心動過速、心律失常、血壓下降)及尿多,偶可興奮呼吸中樞,嚴重者可引起抽搐乃至死亡。最好在用藥中監測血漿氨茶堿濃度,其安全有效濃度為6-15ug/ml。發熱、妊娠、小兒或老年,患有肝、心、腎功能障礙及甲狀腺功能亢進者尤須慎用。合用西咪替丁(甲氰咪胍)、喹諾酮類、大環內酯類藥物等可影響茶堿代謝而使其排泄減慢,應減少用藥量。
2.控制或預防哮喘發作 此類藥物主要治療哮喘的氣道炎癥,亦稱抗炎藥。
(1)糖皮質激素:由于哮喘時病理基礎是慢性非特異性炎癥,糖皮質激素是當前控制哮喘發作最有效的藥物。主要作用機制是抑制炎癥細胞的遷移和活化;抑制細胞因子的生成;抑制炎癥介質的釋放;增強平滑肌細胞β2受體的反應性。可分為吸入、口服和靜脈用藥。
吸入治療是目前推薦長期抗炎治療哮喘的最常用方法。常用吸入藥物有倍氯米松( beclomethasone, BDP)、布地奈德(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)、莫米松( momethasone)等,后二者生物活性更強,作用更持久。通常需規律吸入一周以上方能生效。根據哮喘病情,吸入劑量(BDP或等效量其他皮質激素)在輕度持續者一般200-500ug/d,中度持續者一般500-1000ug/d,重度持續者一般>1000ug/d(不宜超過2000ug/d)(氟替卡松劑量減半)。吸入治療藥物全身性不良反應少,少數患者可引起口咽念珠菌感染、聲音嘶啞或呼吸道不適,吸藥后用清水漱口可減輕局部反應和胃腸吸收。長期使用較大劑量(>1000ug/d)者應注意預防全身性不良反應,如腎上腺皮質功能抑制、骨質疏松等。為減少吸入大劑量糖皮質激素的不良反應,可與長效β2受體激動劑、控釋茶堿或白三烯受體拮抗劑聯合使用。
口服劑:有潑尼松(強的松)、潑尼松龍(強的松龍)。用于吸入糖皮質激素無效或需要短期加強的患者。起始30~60mg/d,癥狀緩解后逐漸減量至≤10mg /d。然后停用,或改用吸入劑。
靜脈用藥:重度或嚴重哮喘發作時應及早應用琥珀酸氫化可的松,注射后4-6小時起作用,常用量100-4O0mg/d,或甲潑尼龍(甲基強的松龍,80-16Omg/d)起效時間更短(2-4小時)。地塞米松因在體內半衰期較長、不良反應較多,宜慎用,一般1O-30mg/d。癥狀緩解后逐漸減量,然后改口服和吸入制劑維持。
(2) LT調節劑通過調節LT 的生物活性而發揮抗炎作用,同時具有舒張支氣管平滑肌。可以作為輕度哮喘的一種控制藥物的選擇。常用半胱氨酸LT受體拮抗劑,如孟魯司特(montelukast )l0mg 、每天1 次。或扎魯司特(zafirlukast) 2Omg、每日2次,不良反應通常較輕微,主要是胃腸道癥狀,少數有皮疹、血管性水腫、轉氨酶升高,停藥后可恢復正常。
(3)其他藥物:酮替酚(ketotifen)和新一代組胺H1受體拮抗劑阿司咪唑、曲尼斯特、氯雷他定在輕癥哮喘和季節性哮喘有一定效果,也可與β2受體激動劑聯合用藥。
(三)急性發作期的治療
急性發作的治療目的是盡快緩解氣道阻塞,糾正低氧血癥,恢復肺功能,預防進一步惡化或再次發作,防止并發癥。一般根據病情的分度進行綜合性治療。
1.輕度 每日定時吸入糖皮質激素(200-500ug BDP),出現癥狀時吸入短效β2受體激動劑,可間斷吸入。效果不佳時可加用口服β2受體激動劑控釋片或小量茶堿控釋片(200mg/d),或加用抗膽堿藥如異丙托溴胺氣霧劑吸入。
2.中度 吸入劑量一般為每日500-1000ug BDP;規則吸入β2激動劑或聯合抗膽堿藥吸入或口服長效β2受體激動劑。亦可加用口服LT拮抗劑,若不能緩解,可持續霧化吸入β2受體激動劑(或聯合用抗膽堿藥吸入),或口服糖皮質激素(<60mg/d)。必要時可用氨茶堿靜脈注射。
3.重度至危重度 持續霧化吸入β2受體激動劑,或合并抗膽堿藥;或靜脈滴注氨茶堿或沙丁胺醇。加用口服LT拮抗劑。靜脈滴注糖皮質激素如琥珀酸氫化可的松或甲潑尼龍或地塞米松(劑量見前)。待病情得到控制和緩解后(一般3-5天),改為口服給藥。注意維持水、電解質平衡,糾正酸堿失衡,當pH值<7.20時,且合并代謝性酸中毒時,應活當補堿;可給予氧療,如病情惡化缺氧不能糾正時,進行無創通氣或插管機械通氣。若并發氣胸,在胸腔引流氣體下仍可機械通氣。此外應預防下呼吸道感染等。
(四)哮喘非急性發作期的治療
一般哮喘經過急性期治療癥狀得到控制,但哮喘的慢性炎癥病理生理改變仍然存在,因此,必須制定哮喘的長期治療方案。根據哮喘的控制水平選擇合適的治療方案(表2-7-3)。
對哮喘患者進行哮喘知識教育和控制環境、避免誘發因素貫穿于整個治療階段。對于大多數未經治療的持續性哮喘患者,初始治療應從第2級治療方案開始,如果初始評估提示哮喘處于嚴重未控制,治療應從第3級方案開始。從第2步到第5步的治療方案中都有不同的哮喘控制藥物可供選擇。而在每一步中緩解藥物都應該按需使用,以迅速緩解哮喘癥狀。
其他可供選擇的緩解用藥包括:吸入型抗膽堿能藥物、短效或長效口服β2 激動劑、短效茶堿等。除非規律地聯合使用吸入型糖皮質激素,否則不建議規律使用短效和長效β2受體激動劑。
由于哮喘的復發性以及多變性,需不斷評估哮喘的控制水平,治療方法則依據控制水平進行調整。如果目前的治療方案不能夠使哮喘得到控制,治療方案應該升級直至達到哮喘控制為止。當哮喘控制維持至少3個月后,治療方案可以降級。通常情況下,患者在初診后l-3個月回訪,以后每3個月隨訪一次。如出現哮喘發作時,應在2周至1個月內進行回訪。對大多數控制劑來說,最大的治療效果可能要在3到4個月后才能顯現,只有在這種治療策略維持3到4個月后,仍未達到哮喘控制,才考慮增加劑量。對所有達到控制的患者,必須通過常規跟蹤及階段性地減少劑量來尋求最小控制劑量。大多數患者可以達到并維持哮喘控制,但一部分難治性哮喘患者可能無法達成同樣水平的控制。
以上方案為基本原則,但必須個體化,聯合應用,以最小量、最簡單的聯合,副作用最少,達到最佳控制癥狀為原則。
(五)免疫療法
分為特異性和非特異性兩種,前者又稱脫敏療法(或稱減敏療法)。由于有6O%的哮喘發病與特異性變應原有關,采用特異性變應原(如螨、花粉、貓毛等)作定期反復皮下注射,劑量由低至高,以產生免疫耐受性,使患者脫(減)敏。例如采用標化質量( standard quality, SQ)單位的變應原疫苗,起始濃度為l00SQ-U/ml,每周皮下注射一次,15周達到維持量,治療1-2年,若治療反應良好,可堅持3-5年。脫敏治療的局部反應發生率約5%-30%(皮膚紅腫、風團、騷癢等),全身反應包括蕁麻疹、結膜炎/鼻炎、喉頭水腫、支氣管痙攣以及過敏性休克等,有個別報道死亡者(死亡率1/10萬以下),因而脫敏治療需要在有搶救措施的醫院進行。
除常規的脫敏療法外,季節前免疫法,對于一些季節性發作的哮喘患者(多為花粉致敏,可在發病季節前3-4個月開始治療,除皮下注射以外,目前已發展了口服或舌下(變應原)免疫療法,但尚不成熟。
非特異性療法,如注射卡介苗、轉移因子、疫苗等生物制品抑制變應原反應的過程,有一定輔助的療效。目前采用基因工程制備的人工重組抗IgE單克隆抗體治療中、重度變應性哮喘,已取得較好效果。
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