第十四章  肝硬化
　　肝硬化（hepatic cirrhosis）是各種慢性肝病發展的晚期階段。病理上以肝臟彌漫性纖維化、再生結節和假小葉形成為特征。臨床上，起病隱匿，病程發展緩慢，晚期以肝功能減退和門靜脈高壓為主要表現，常出現多種并發癥。肝硬化是常見病，世界范圍內的年發病率約為100（25～400）/10萬，發病高峰年齡在35～50歲，男性多見，出現并發癥時死亡率高。
　　【病因和發病機制】
　　（一）病因
　　引起肝硬化病因很多，在我國以病毒性肝炎為主，歐美國家以慢性酒精中毒多見。①病毒性肝炎：主要為乙型、丙型和丁型肝炎病毒感染，約占60％～80％，通常經過慢性肝炎階段演變而來，急性或亞急性肝炎如有大量肝細胞壞死和肝纖維化可以直接演變為肝硬化，乙型和丙型或丁型肝炎病毒的重疊感染可加速發展至肝硬化。甲型和戊型病毒性肝炎不發展為肝硬化；②慢性酒精中毒：在我國約占15％，近年來有上升趨勢。長期大量飲酒（一般為每日攝入酒精80g達10年以上），乙醇及其代謝產物（乙醛）的毒性作用，引起酒精性肝炎，繼而可發展為肝硬化；③非酒精性脂肪性肝炎：隨著世界范圍肥胖的流行，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的發病率日益升高。新近國外研究表明，約20％的非酒精性脂肪性肝炎可發展為肝硬化。據統計70％不明原因肝硬化可能由NASH引起。目前我國尚缺乏有關研究資料；④膽汁淤積：持續肝內淤膽或肝外膽管阻塞時，高濃度膽酸和膽紅素可損傷肝細胞，引起原發性膽汁性肝硬化或繼發性膽汁性肝硬化；⑤肝靜脈回流受阻：慢性充血性心力衰竭、縮窄性心包炎、肝靜脈阻塞綜合征（Budd-Chiari綜合征）、肝小靜脈閉塞病等引起肝臟長期淤血缺氧；⑥遺傳代謝性疾病：先天性酶缺陷疾病，致使某些物質不能被正常代謝而沉積在肝臟，如肝豆狀核變性（銅沉積）、血色病（鐵沉積）、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥等；⑦工業毒物或藥物：長期接觸四氯化碳、磷、砷等或服用雙醋酚汀、甲基多巴、異煙肼等可引起中毒性或藥物性肝炎而演變為肝硬化；長期服用甲氨蝶呤（MTX）可引起肝纖維化而發展為肝硬化；⑧自身免疫性肝炎可演變為肝硬化；⑨血吸蟲病：蟲卵沉積于匯管區，引起纖維組織增生，導致竇前性門靜脈高壓．但由于再生結節不明顯，故嚴格來說應稱為之為血吸蟲性肝纖維化；⑩隱源性肝硬化：病因仍不明者約占5％～10％。
　　（二）發病機制
　　各種因素導致肝細胞損傷，發生變性壞死，進而肝細胞再生和纖維結締組織增生，肝纖維化形成，最終發展為肝硬化。其病理演變過程包括以下4個方面：①致病因素的作用使肝細胞廣泛的變性、壞死、肝小葉的纖維支架塌陷；②殘存的肝細胞不沿原支架排列再生，形成不規則結節狀的肝細胞團（再生結節）；③各種細胞因子促進纖維化的產生，自匯管區-匯管區或自匯管區-肝小葉中央靜脈延伸擴展，形成纖維間隔；④增生的纖維組織使匯管區-匯管區或匯管區-肝小葉中央靜脈之間纖維間隔相互連接，包繞再生結節或將殘留肝小葉重新分割，改建成為假小葉，形成肝硬化典型形態改變。
　　上述病理改變造成血管床縮小、閉塞和扭曲，血管受到再生結節擠壓，肝內門靜脈、肝靜脈和肝動脈三者分支之間失去正常關系，并且出現交通吻合支等。肝臟血循環紊亂是形成門靜脈高壓的病理基礎，且加重肝細胞缺血缺氧，促進肝硬化病變的進一步發展。
　　肝纖維化是肝硬化演變發展過程的一個重要階段。正常肝組織細胞外基質（extracellular matrix，ECM）生成和降解保持平衡。細胞外基質的過度沉積是肝纖維化的基礎，而肝星狀細胞（hepatic stellate cell）是形成肝纖維化的主要細胞。肝受損傷時肝星狀細胞被激活，在多種細胞因子如轉化生長因子β1（TGF-β1）、血小板衍生生長因子（PDGF）等的參與下，ECM合成增加，其中膠原含量明顯增加（尤以I型膠原增加明顯），其他ECM成分如非膠原糖蛋白（如纖維連接蛋白、層粘連蛋白等）和蛋白多糖（如透明質酸）亦有增加。各型膠原可沉積在Disse問隙，肝竇內皮細胞下基底膜形成，內皮細胞上窗孔的數量和大小減少，甚至消失，形成彌漫的屏障，類似于連續性毛細血管，稱為肝竇毛細血管化（sinusoid capillarization）。肝竇毛細血管化在肝細胞損害和門脈高壓的發生、發展中起著重要作用。早期的肝纖維化是可逆的，到后期假小葉形成時是不可逆的。
　　【病理】
　　在大體形態上，肝臟早期腫大、晚期明顯縮小，質地變硬，外觀呈棕黃色或灰褐色，表面有彌漫性大小不等的結節和塌陷區。切面見肝正常結構被圓形或近圓形的島嶼狀結節代替，結節周圍有灰白色的結締組織間隔包繞。在組織學上，正常肝小葉結構被假小葉所代替。假小葉由再生肝細胞結節（或）及殘存肝小葉構成，內含二、三個中央靜脈或一個偏在邊緣部的中央靜脈。假小葉內肝細胞有不同程度變性甚至壞死。匯管區因結締組織增生而增寬，其中可見程度不等的炎癥細胞浸潤，并有小膽管樣結構（假膽管）。根據結節形態，1994，年國際肝病信息小組將肝硬化分為3型：①小結節性肝硬化：結節大小相仿、直徑小于3mm。②大結節性肝硬化：結節大小不等，一般平均大于3mm，最大結節直徑可達5cm以上。③大小結節混合性肝硬化：肝內同時存在大、小結節兩種病理形態。
　　肝硬化時其他器官亦可有相應病理改變。脾因長期淤血而腫大，脾髓增生和大量結締組織形成。胃黏膜因淤血而見充血、水腫、糜爛，若見呈馬賽克或蛇皮樣改變時稱門脈高壓性胃病。睪丸、卵巢、腎上腺皮質、甲狀腺等常有萎縮和退行性變。
　　【病理生理】
　　肝功能減退（失代償）和門靜脈高壓是肝硬化發展的兩大后果，臨床上表現為由此而引起的多系統、多器官受累所產生的癥狀和體征（表4-14-1），進一步發展可產生一系列并發癥。在此重點討論門靜脈高壓癥和腹水發生的病理生理基礎，關于并發癥的發病機制則放在并發癥中一并討論。
　　（一）門靜脈高壓（portal hypertension）
　　形成的機制及其后果  門靜脈壓隨門靜脈血流量和門靜脈阻力增加而升高。肝纖維化及再生結節對肝竇及肝靜脈的壓迫導致門靜脈阻力升高是門靜脈高壓的起始動因。肝硬化時因肝功能減退及各種因素導致多種血管活性因子失調，形成心輸出量增加、低外周血管阻力的高動力循環狀態，此時內臟充血進而導致門靜脈血流量增加是維持和加重門靜脈高壓的重要因素。根據導致門靜脈血流阻力上升的部位可將門脈高壓分為竇前性（如血吸蟲性肝硬化）、竇性、竇后性（如Budd-Chiari綜合征）3大類，而以竇性最常見。門靜脈高壓造成的后果包括：
　　1．門一體側支循環開放  門靜脈系統與腔靜脈之間存在許多交通支，門靜脈高壓時門靜脈回流受阻導致這些交通支開放。主要側支循環有：①食管和胃底靜脈曲張，為門靜脈系的胃左、胃短靜脈與腔靜脈系的奇靜脈之間胃底和食管黏膜下靜脈開放。門脈高壓導致食管胃底靜脈曲張和（或）門脈高壓性胃病，是肝硬化合并上消化道出血的重要原因。②腹壁靜脈曲張，門靜脈高壓時臍靜脈重新開放，通過腹壁靜脈進入腔靜脈，而形成腹壁靜脈曲張。③痔靜脈擴張，為門靜脈系的直腸上靜脈與下腔靜脈系的直腸中、下靜脈交通，可擴張為痔核。此外，肝與膈、脾與腎韌帶、腹部器官與腹膜后組織間的靜脈，也可形成側支相互連接從而形成臨床上少見的異位靜脈曲張。側支循環開放不僅可引起消化道出血，而且可因大量門靜脈血流不經肝臟而直接流人體循環，而致腸內吸收的有毒物質不經肝臟解毒進入體循環，是參與肝性腦病發病的重要因素。
　　2．脾大  脾臟因長期淤血而腫大，可發生脾功能亢進，表現為外周血白細胞、紅細胞和血小板減少。
　　3．腹水形成（見下文）。
　　（二）腹水形成的機制
　　肝硬化腹水形成是門靜脈高壓和肝功能減退共同作用的結果，為肝硬化肝功能失代償時最突出的臨床表現，涉及多種因素，主要有：
　　1．門靜脈壓力升高  門靜脈高壓時肝竇壓升高，大量液體進入Disse間隙，造成肝臟淋巴液生成增加，當超過胸導管引流能力時，淋巴液從肝包膜直接漏入腹腔而形成腹水。門靜脈壓增高時內臟血管床靜水壓增高，促使液體進入組織間隙，也是腹水成因之一。
　　2．血漿膠體滲透壓下降  肝臟合成白蛋白能力下降而發生低蛋白血癥，血漿膠體滲透壓下降，至血管內液體進入組織間隙，在腹腔可形成腹水。
　　3．有效血容量不足  如前述，肝硬化時機體呈高心輸出量、低外周阻力的高動力循環狀態，此時內臟動脈擴張，大量血液滯留于擴張的血管內，導致有效循環血容量下降（腹水形成后進一步加重），從而激活交感神經系統、腎素一血管緊張素一醛固酮系統等，導致。腎小球濾過率下降及水鈉重吸收增加，發生水鈉潴留。
　　4．其他因素  心房鈉尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）相對不足及機體對其敏感性下降、抗利尿素分泌增加可能與水鈉潴留有關。
　　【臨床表現】
　　起病隱匿，病程發展緩慢，可隱伏數年至10年以上，但少數因短期大片肝壞死，可在數月后發展為肝硬化。早期可無癥狀或癥狀輕微，當出現腹水或并發癥時，臨床上稱之為失代償期肝硬化。
　　代償期肝硬化癥狀輕且無特異性。可有乏力、食欲減退、腹脹不適等。患者營養狀況一般，可觸及腫大的肝臟、質偏硬，脾可腫大。肝功能檢查正常或僅有輕度酶學異常。常在體檢或手術中被偶然發現。
　　失代償期肝硬化臨床表現明顯，可發生多種并發癥。
　　（一）癥狀
　　1．全身癥狀  乏力為早期癥狀，其程度可自輕度疲倦至嚴重乏力。體重下降往往隨疴情進展而逐漸明顯。少數患者有不規則低熱，與肝細胞壞死有關，但注意與合并感染、肝癌鑒別。
　　2．消化道癥狀  食欲不振為常見癥狀，可有惡心、偶伴嘔吐。腹脹亦常見，與胃腸積氣、腹水和肝脾腫大等有關，腹水量大時，腹脹成為患者最難忍受的癥狀。腹瀉往往表現為對脂肪和蛋白質耐受差，稍進油膩肉食即易發生腹瀉。部分患者有腹痛，多為肝區隱痛，當出現明顯腹痛時要注意合并肝癌、原發性腹膜炎、膽道感染、消化性潰瘍等情況。
　　3．出血傾向  可有牙齦、鼻腔出血、皮膚紫癜，女性月經過多等，主要與肝臟合成凝血因子減少及脾功能亢進所致血小板減少有關。
　　4．與內分泌紊亂有關的癥狀  男性可有性功能減退、男性乳房發育，女性可發生閉經、不孕。肝硬化患者糖尿病發病率增加。嚴重肝功能減退易出現低血糖。
　　5．門靜脈高壓癥狀：如食管胃底靜脈曲張破裂而致上消化道出血時，表現為嘔血及黑糞；脾功能亢進可致血細胞三少，因貧血而出現皮膚黏膜蒼白等；發生腹水時腹脹更為突出。
　　（二）體征
　　呈肝病病容，面色黝黑而無光澤。晚期患者消瘦、肌肉萎縮。皮膚可見蜘蛛痣、肝掌、男性乳房發育。腹壁靜脈以臍為中心顯露至曲張，嚴重者臍周靜脈突起呈水母狀并可聽見靜脈雜音。黃疸提示肝功能儲備已明顯減退，黃疸呈持續性或進行性加深提示預后不良。腹水伴或不伴下肢水腫是失代償期肝硬化最常見表現，部分患者可伴肝性胸水，以右側多見。
　　肝臟早期腫大可觸及，質硬而邊緣鈍；后期縮小，肋下常觸不到。半數患者可觸及腫大的脾臟，常為中度，少數重度。
　　各型肝硬化起病方式與臨床表現并不完全相同。如大結節性肝硬化起病較急進展較快，門靜脈高壓癥相對較輕，但肝功能損害則較嚴重；血吸蟲病性肝纖維化的臨床表現則以門靜脈高壓癥為主，巨脾多見，黃疸、蜘蛛痣、肝掌少見，肝功能損害較輕，肝功能試驗多基本正常。
　　【并發癥】
　　（一）食管胃底靜脈曲張破裂出血
　　為最常見并發癥。多突然發生嘔血和（或）黑便，常為大量出血，引起出血性休克，可誘發肝性腦病。在血壓穩定、出血暫停時內鏡檢查可以確診。部分肝硬化患者上消化道大出血可由其他原因如消化性潰瘍、門脈高壓性胃病引起，內鏡檢查可資鑒別。
　　（二）感染
　　肝硬化患者免疫功能低下，常并發感染，如呼吸道、胃腸道、泌尿道等而出現相應癥狀。有腹水的患者常并發自發性細菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP），SBP是指在無任何鄰近組織炎癥的情況下發生的腹膜和（或）腹水的細菌性感染，是肝硬化常見的一種嚴重的并發癥，其發病率頗高。病原菌多為來自腸道的革蘭陰性菌。臨床表現為發熱、腹痛、短期內腹水迅速增加，體檢發現輕重不等的全腹壓痛和腹膜刺激征。血常規檢查白細胞升高。部分患者上述臨床表現不典型，而表現為肝功能迅速惡化，發生低血壓或休克，可誘發肝性腦病，應予注意。腹水檢查如白細胞＞500×106/L或多形核白細胞（polymorphonuclear leukocyte，PMN）＞250×106/L，可診斷SBP，腹水細菌培養有助確診。
　　（三）肝性腦病
　　是本病最嚴重的并發癥，亦是最常見的死亡原因，主要臨床表現為性格行為失常、意識障礙、昏迷。（詳見本篇第十六章）
　　（四）電解質和酸堿平衡紊亂
　　肝硬化患者常見的電解質和酸堿平衡紊亂有：①低鈉血癥：長期鈉攝人不足、長期利尿或大量放腹水導致鈉丟失、抗利尿激素增多致水潴留超過鈉潴留（稀釋性低鈉）。②低鉀低氯血癥：鉀的攝入不足、嘔吐腹瀉、長期應用利尿劑或高滲葡萄糖液、繼發性醛固酮增多等，均可促使或加重血鉀和血氯降低；低鉀低氯血癥可導致代謝性堿中毒，并誘發肝性腦病。③酸堿平衡紊亂：肝硬化時可發生各種酸堿平衡紊亂，其中最常見的是呼吸性堿中毒或代謝性堿中毒，其次是呼吸性堿中毒合并代謝性堿中毒。
　　（五）原發性肝細胞癌
　　肝硬化特別是病毒性肝炎肝硬化和酒精性肝硬化發生肝細胞癌的危險性明顯增高。當患者出現肝區疼痛、肝大、血性腹水、無法解釋的發熱時要考慮此病，血清甲胎蛋白升高及B超提示肝占位性病變時應高度懷疑，CT可確診。必要時行肝動脈造影檢查。對肝癌高危人群（35歲以上，乙肝或丙肝病史≥5年、肝癌家族史和來自肝癌高發區）應定期做甲胎蛋白和B超篩查，爭取早期診斷，早期治療。持續甲胎蛋白定量高于正常而未達肝癌診斷標準者，應定期跟蹤隨訪。
　　（六）肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）
　　HRS是指發生在嚴重肝病基礎上的腎衰竭，但腎臟本身并無器質性損害，故又稱功能性腎衰竭。主要見于伴有腹水的晚期肝硬化或急性肝功能衰竭患者。發病機制主要是全身血流動力學的改變，表現為內臟血管床擴張，心輸出量相對不足和有效血容量不足，腎素-血管緊張素-醛固酮系統和交感神經系統被進一步激活，最終導致腎皮質血管強烈收縮、腎小球濾過率下降。HRS臨床表現為自發性少尿或無尿，氮質血癥和血肌酐升高，稀釋性低鈉血癥，低尿鈉。臨床分為1型和2型。1型HRS為急進性腎功能不全，2周內血肌酐升高超過2倍，達到或超過226μmol/L（2.5mg/d1）。其發生常有誘因，特別是SBP。2型HRS為穩定或緩慢進展的腎功能損害，血肌酐升高在133～226μmol/L（1.5～2.5mg/dl）之間。常伴有難治性腹水，多為自發性發生。美國肝病學會于2007年推薦使用發生在肝硬化基礎上HRS診斷的新標準：①肝硬化合并腹水；②血肌酐升高大于133μmol/L（1.5mg/d1）；③在應用白蛋白擴張血容量并停用利尿劑至少2天后血肌酐不能降至133μmol/L以下，白蛋白推薦劑量為1g/（kg?d），最大可達100g/d；④無休克；⑤近期未使用腎毒性藥物；⑥不存在腎實質疾病如蛋白尿＞500mg/d、鏡下血尿（＞50紅細胞/高倍視野）和（或）超聲檢查發現腎臟異常。HRS診斷時應與血容量不足引起的腎前性氮質血癥、尿路梗阻、各種病因所致的器質性急、慢性腎衰竭鑒別。
　　（七）肝肺綜合征（Hepatopulmonary syndrome，HPS）
　　肝肺綜合征是指發生在嚴重肝病基礎上的低氧血癥，主要與肺內血管擴張相關而過去無心肺疾病基礎。臨床特征為嚴重肝病、肺內血管擴張、低氧血癥/肺泡一動脈氧梯度增加的三聯征。發病的關鍵是肺內血管擴張，特別是肺內前毛細血管和毛細血管擴張；毛細血管、小靜脈、小動脈壁增厚等，導致通氣/血流比例失調、氧彌散受限及肺內動靜脈分流，均最終引起低氧血癥。肺內血管擴張發生的機制未明，涉及一系列血管活性因子，其中肺內NO增加可能起重要作用。晚期肝硬化患者常有輕度的低氧血癥，主要與大量腹水導致膈肌抬高所引起的呼吸障礙有關，但當動脈氧分壓明顯下降而排除了相關的心肺疾病時應考慮HPS。患者多伴有呼吸困難，尤以立位時加重。HPS的診斷依據為：立位呼吸室內空氣時動脈氧分壓＜70mmHg或肺泡-動脈氧梯度＞20mmHg，特殊影像學檢查（超聲心動圖氣泡造影、肺掃描及肺血管造影）提示肺內血管擴張。本癥無有效治療，預后差。
　　（八）門靜脈血栓形成
　　近年發現該并發癥并不少見。如果血栓緩慢形成，可無明顯的臨床癥狀。如發生門靜脈急性完全阻塞，可出現劇烈腹痛、腹脹、血便、休克，脾臟迅速增大和腹水迅速增加。