臨床執業醫師內科學精講筆記第三篇循環系統疾病(72)
(一)診斷
失代償期肝硬化診斷并不困難,依據下列各點可作出臨床診斷:①有病毒性肝炎、長期大量飲酒等可導致肝硬化的有關病史;②有肝功能減退和門靜脈高壓的臨床表現;③肝功能試驗有血清白蛋白下降、血清膽紅素升高及凝血酶原時間延長等指標提示肝功能失代償;④B超或CT提示肝硬化以及內鏡發現食管胃底靜脈曲張。肝活組織檢查見假小葉形成是診斷本病的金標準。代償期肝硬化的臨床診斷常有困難,對慢性病毒性肝炎、長期大量飲酒者應長期密切隨訪,注意肝脾情況及肝功能試驗的變化,如發現肝硬度增加,或有脾大,或肝功能異常變化,B超檢查顯示肝實質回聲不均等變化,應注意早期肝硬化,必要時肝穿刺活檢可獲確診。
完整的診斷應包括病因、病期、病理和并發癥,如"乙型病毒性肝炎肝硬化(失代償期),大結節性,合并食管靜脈曲張破裂出血"的診斷。同時,對肝臟儲備功能的評估不但有助預后估計,且對治療方案的選擇具有重要意義,臨床常用Child-Pugh分級來評估(表4-14-2)。
(二)鑒別診斷
1.肝脾腫大的鑒別診斷 如血液病、代謝性疾病引起的肝脾腫大,必要時可作肝穿刺活檢。
2.腹水的鑒別診斷 腹水有多種病因,如結核性腹膜炎、縮窄性心包炎、慢性腎小球腎炎等。根據病史及臨床表現、有關檢查及腹水檢查,與肝硬化腹水鑒別并不困難,必要時作腹腔鏡檢查常可確診。
3.肝硬化并發癥的鑒別診斷 如上消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征等的鑒別診斷見有關章節。
【治療】
本病目前無特效治療,關鍵在于早期診斷,針對病因給予相應處理,阻止肝硬化進一步發展,后期積極防治并發癥,及至終末期則只能有賴于肝移植。
(一)一般治療
1.休息 代償期患者宜適當減少活動、避免勞累、保證休息,失代償期尤當出現并發癥時患者需臥床休息。
2.飲食 以高熱量、高蛋白(肝性腦病時飲食限制蛋白質,見第十六章)和維生素豐富而易消化的食物為原則。鹽和水的攝入視病情調整。禁酒,忌用對肝有損害藥物。有食管靜脈曲張者避免進食粗糙、堅硬食物。
3.支持療法 病情重、進食少、營養狀況差的患者,可通過靜脈糾正水電解質平衡,適當補充營養,視情況輸注白蛋白或血漿。
(二)抗纖維化治療
盡管對抗纖維化進行了大量研究,目前尚無有肯定作用的藥物。事實上,治療原發病,以防止起始病因所致的肝臟炎癥壞死,即可一定程度上起到防止肝纖維化發展的作用。對病毒復制活躍的病毒性肝炎肝硬化患者可予抗病毒治療。
1.慢性乙型肝炎 中華醫學會肝病分會推薦治療方案如下:
(1)肝功能較好、無并發癥的乙型肝炎肝硬化患者HBeAg陽性者的治療指征為:HBV DNA≥105拷貝/ml,HBeAg陰性者為HBV DNA≥104拷貝/ml,ALT正常或升高。治療目標是延緩和降低肝功能失代償和HCC的發生。①拉米夫定:100mg,每日1次口服,無固定療程,需長期應用。②阿德福韋酯:對出現YMDD變異后病情加重的患者有較好效果,每日1次,10mg口服,無固定療程,需長期應用。③干擾素:因其有導致肝功能失代償等并發癥的可能,應十分慎重。如認為有必要,宜從小劑量開始,根據患者的耐受情況逐漸增加到預定的治療劑量。
(2)肝功能失代償乙型肝炎肝硬化患者,治療指征為HBV DNA陽性,ALT正常或升高。治療目標是通過抑制病毒復制,改善肝功能,以延緩或減少肝移植的需求,抗病毒治療只能延緩疾病進展,但本身不能改變終末期肝硬化的最終結局。干擾素治療可導致肝衰竭,因此,肝功能失代償患者禁忌使用。對于病毒復制活躍和炎癥活動的肝功能失代償肝硬化患者,在其知情同意的基礎上,可給予拉米夫定治療,以改善肝功能,但不可隨意停藥。一旦發生耐藥變異,應及時加用其他能治療耐藥變異病毒的核苷(酸)類似物。
2.慢性丙型肝炎 積極抗病毒治療可以減輕肝損害,延緩肝硬化的發展。目前美國肝病學會推薦治療方案如下:
(1)肝功能代償的肝硬化(Child-Pugh A級)患者,盡管對治療的耐受性和效果有所降低,但為使病情穩定、延緩或阻止肝衰竭和HCC等并發癥的發生,建議在嚴密觀察下給予抗病毒治療。方案如下:
1)PEG-IFNα聯合利巴韋林治療方案:PEG-IFNα-2a 180μg每周1次皮下注射,聯合口服利巴韋林1000mg/d,至12周時檢測HCV RNA:①如HCV RNA下降幅度<2個對數級,則考慮停藥。②如HCV RNA定性檢測為陰轉,或低于定量法的最低檢測界限,繼續治療至48周。③如HCV RNA未轉陰,但下降≥2個對數級,則繼續治療到24周。如24周時HCV RNA轉陰,可繼續治療到48周;如果24周時仍未轉陰,則停藥觀察;
2)普通干擾素聯合利巴韋林治療方案:IFNα3-5MU,隔日1次肌內或皮下注射,聯合口服利巴韋林1 000mg/d,建議治療48周;
3)不能耐受利巴韋林不良反應者的治療方案:可單用普通IFNα、復合IFNα或PEG-IFN,方法同上。
(2)肝功能失代償肝硬化患者,多難以耐受IFNα治療的不良反應,有條件者應行肝臟移植術。
中醫藥治療肝硬化歷史悠久,一般常用活血化瘀藥為主,按病情辨證施治。
(三)腹水的治療
治療腹水不但可減輕癥狀,且可防止在腹水基礎上發展的一系列并發癥如SBP、肝腎綜合征等。
1.限制鈉和水的攝入 鈉攝入量限制在60~90mmol/d(相當于食鹽1.5~2g/d)。限鈉飲食和臥床休息是腹水的基礎治療,部分輕、中度腹水患者經此治療可發生自發性利尿,腹水消退。應用利尿劑時,可適當放寬鈉攝人量。有稀釋性低鈉血癥(<125mmol/L)者,應同時限制水攝人,攝入水量在500~1000ml/d。
2.利尿劑 對上述基礎治療無效或腹水較大量者應使用利尿劑。臨床常用的利尿劑為螺內酯和呋塞米。前者為潴鉀利尿劑,單獨長期大量使用可發生高鉀血癥;后者為排鉀利尿劑,單獨應用應同時補鉀。目前主張兩藥合用,既可加強療效,又可減少不良反應。先用螺內酯40~80mg/d,4~5天后視利尿效果加用呋塞米20~40mg/d,以后再視利尿效果分別逐步加大兩藥劑量(最大劑量螺內酯400mg/d,呋塞米160mg/d)。理想的利尿效果為每天體重減輕0.3~0.5kg(無水腫者)或0.8~1kg(有下肢水腫者)。過猛的利尿會導致水電解質紊亂,嚴重者誘發肝性腦病和肝腎綜合征。因此,使用利尿劑時應監測體重變化及血生化。
3.提高血漿膠體滲透壓 對低蛋白血癥患者,每周定期輸注白蛋白或血漿,可通過提高膠體滲透壓促進腹水消退。
4.難治性腹水的治療 難治性腹水(refractory ascites)定義為使用最大劑量利尿劑(螺內酯400mg/d加上呋塞米160mg/d)而腹水仍無減退。對于利尿劑使用雖未達最大劑量,腹水無減退且反復誘發肝性腦病、低鈉血癥、高鉀血癥或高氮質血癥者亦被視為難治性腹水。這表明患者對利尿劑反應差或不耐受,需輔以其他方法治療。判定為難治性腹水前應首先排除其他因素對利尿劑療效的影響并予糾正,如水鈉攝人限制不夠、嚴重的水電解質紊亂(如低鉀、低鈉血癥)、腎毒性藥物的使用、SBP、原發性肝癌、門靜脈血栓形成等。難治性腹水患者發生HRS危險性很高,應予積極治療。難治性腹水的治療可選擇下列方法:
(1)大量排放腹水加輸注白蛋白:在1~2小時內放腹水4~6I。,同時輸注白蛋白8~10g/L腹水,繼續使用適量利尿劑。可重復進行。此法對大量腹水患者,療效比單純加大利尿劑劑量效果要好,對部分難治性腹水患者有效。但應注意不宜用于有嚴重凝血障礙、肝性腦病、上消化道出血等情況的患者。
(2)自身腹水濃縮回輸:將抽出腹水經濃縮處理(超濾或透析)后再經靜脈回輸,起到清除腹水,保留蛋白,增加有效血容量的作用。對難治性腹水有一定療效。在經濟不富裕地區,此法用于治療較大量的腹水可減少輸注白蛋白的費用。但注意,使用該法前必須對腹水進行常規、細菌培養和內毒素檢查,感染性或癌性腹水不能回輸。不良反應包括發熱、感染、DIC等。
(3)經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS):是一種以血管介入的方法在肝內的門靜脈分支與肝靜脈分支間建立分流通道。該法能有效降低門靜脈壓,可用于治療門靜脈壓增高明顯的難治性腹水,但易誘發肝性腦病,故不宜作為治療的首選。
(4)肝移植:頑固性腹水是肝移植優先考慮的適應證。
(四)并發癥的治療
1.食管胃底靜脈曲張破裂出血
(1)急性出血的治療:死亡率高,急救措施包括防治失血性休克、積極的止血措施(詳見本篇第十九章第一節)、預防感染和肝性腦病等。
(2)預防再次出血:在第一次出血后,70%的患者患者會再出血,且死亡率高,因此在急性出血控制后,應采取措施預防再出血。在控制活動性曲張靜脈出血后,可以在內鏡下對曲張靜脈進行套扎。如果無條件作套扎,可以使用硬化劑注射。對胃底靜脈曲張宜采用組織膠注射治療。也可根據設備條件和醫師經驗聯合使用上述內鏡治療方法。沒有條件的地方可采用藥物預防再出血。首選藥物為β阻滯劑普萘洛爾,該藥通過收縮內臟血管,降低門靜脈血流而降低門靜脈壓力,普萘洛爾由10mg/d開始,逐日加10mg,逐漸加量至靜息心率降為基礎心率75%左右,或心率不低于55次/min。普萘洛爾合用5-單硝酸異山梨醇酯可能更好降低門靜脈壓力。
(3)預防首次出血:對中重度靜脈曲張伴有紅色征的患者,需采取措施預防首次出血。普萘洛爾是目前最佳選擇之一,普萘洛爾治療的目的是降低肝靜脈壓力梯度至<12mmHg。如果普萘洛爾無效、不能耐受或有禁忌證者,可以慎重考慮采取內鏡下食管曲張靜脈套扎術或硬化劑注射治療。
2.自發性細菌性腹膜炎 合并SBP常迅速加重肝損害、誘發HRS、肝性腦病等嚴重并發癥,故應立足于早診、早治。①抗生素治療:應選擇對腸道革蘭陰性菌有效、腹水濃度高、腎毒性小的廣譜抗生素,以頭孢噻肟等第三代頭孢菌素為首選,可聯合半合成廣譜青霉素與β-內酰胺酶抑制藥的混合物如舒他西林、替門汀等和(或)喹諾酮類藥物,靜脈給藥,要足量、足療程。一般于用藥48h復查腹水常規,如PMN減少一半以上可認為抗生素有效,繼續至腹水白細胞恢復正常數天后停藥。②靜脈輸注白蛋白:研究證明可降低HRS發生率及提高生存率。對發生HRS的高危患者(總膽紅素>68.4μmol/L、血肌酐>88.4μmol/L)推薦開始用1.5g/(kg?d)、連用2天,繼1g/(kg?d)至病情明顯改善。③SBP的預防:急性曲張靜脈出血或腹水蛋白低于1g/L為發生SBP高危因素,宜予喹喏酮類藥物口服或靜脈用藥。
3.肝性腦病 詳見本篇第十六章。
4.肝腎綜合征 積極防治HRS的誘發因素如感染、上消化道出血、水電解質紊亂、大劑量利尿劑等和避免使用'腎毒性藥物,是預防HRS發生的重要措施。合并SBP的肝硬化患者HRS發生率明顯升高,而除積極抗感染外及早輸注足量白蛋白可降低HRS發生率及提高生存率,已如前述。
過去認為,一旦發生HRS一切內科治療均難奏效,近年研究證實下列治療有可能改善HRS,不但能為肝移植贏取時間,且可減少術后并發癥,這些療法主要有:①血管活性藥物加輸注白蛋白:特利加壓素(terlipressin)加輸注白蛋白對1型HRS的療效已證實,用法為特利加壓素0.5~1mg/次、每隔4~6h 1次,無效時可每2天加倍量至最大量12mg/d;白蛋白笫1天1g/(kg?d)、繼20~40g/d(若血白蛋白>45g/L或出現肺水腫時停用)。也有報道奧曲肽與α2-受體拮抗劑米多君(midodrine)合用加輸注白蛋白有一定療效。②TIPS:有報道TIPS可促進HRS患者腎功能的恢復和難治性腹水的消退,并可提高1型HRS患者生存率。對藥物治療療效欠佳的1型HRS患者如無禁忌可試用。
肝移植是唯一能使患者長期存活的療法。
5.肝肺綜合征 本癥目前無有效內科治療,給氧只能暫時改善癥狀但不能改變自然病程。肝移植為唯一治療選擇。
(五)門靜脈高壓癥的手術治療
手術治療的目的主要是切斷或減少曲張靜脈的血流來源、降低門靜脈壓力和消除脾功能亢進,一般用于食管胃底靜脈曲張破裂大出血各種治療無效而危及生命者,或食管胃底靜脈曲張破裂大出血后用于預防再出血特別是伴有嚴重脾功能亢進者。有各種斷流、分流術和脾切除術等,手術預后與慎重選擇病例和手術時機密切相關。在無黃疸或腹水、肝功能損害較輕者,手術預后較好;大出血時急診手術、機體一般狀況差、肝功能損害顯著者,手術預后差、死亡率高。
(六)肝移植
是對晚期肝硬化治療的最佳選擇,掌握手術時機及盡可能充分做好術前準備可提高手術存活率。
【預后】
肝硬化的預后與病因、肝功能代償程度及并發癥有關。酒精性肝硬化、膽汁性肝硬化、肝淤血等引起的肝硬化,病因如能在肝硬化未進展至失代償期前予以消除,則病變可趨靜止,相對于病毒性肝炎肝硬化和隱源性肝硬化好。Child-Pugh分級與預后密切相關,A級最好、C級最差。死亡原因常為肝性腦病、肝腎綜合征、食管胃底靜脈曲張破裂出血等并發癥。肝移植的開展已明顯改善了肝硬化患者的預后。
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